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解读Nature、Science2020年度十大科学突破(材料篇)
材料人客服小谭     17天前 微信扫码分享  
2020年年底,Nature、Science分别发布了2020年度十大科学突破。最近,《中国科学基金》编辑部特邀各领域著名科学家对其中9个自然科学相关突破进行深入解读。

以下摘录涉及材料类科学突破的解读。

Nature 2020年十大科学突破解读

冷冻电镜达到原子分辨率

结构生物学的一个基本原理是,一旦研究人员能够以足够的分辨率直接观察到大分子,就有可能理解其三维结构与生物功能之间的联系。在2020年10月Nature杂志同期发表的两项研究中,Yip等人和Nakane等人报道了迄今为止使用单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)的方法获得的最清晰图像,首次确定了蛋白质中单个原子的位置。两个小组使用的硬件都经过改良,突破了以往cryo-EM成像在分辨率上的限制。随着这些技术的发展,cryo-EM图像信噪比的提高将扩展冷冻电镜技术的适用性。也许这些技术的融合将使cryo-EM的结构测定达到甚至超越1埃(0.1纳米)的分辨率——这在过去几乎是不可能实现的成就。

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冷冻电镜(图片来源:Nature官网)


专家点评:王宏伟  清华大学生命科学学院教授,博士生导师,国家蛋白质科学研究(北京)设施清华基地常务副主任,北京市结构生物学高精尖创新中心常务副主任,北京市生物结构前沿研究中心常务副主任。主要研究方向为冷冻电子显微学和生物大分子复合体的结构与分子机理,致力于开发更高效、更高分辨率的冷冻电子显微学技术与方法。承担科技部重点研发计划、国家自然科学基金重点项目等。突破性研究成果发表在Nature、Cell、Science等高水平学术期刊。

著名物理学家理查德·费曼在他1959年的著名演讲There's Plenty Room at the Bottom中提出:要让生物学进展的更快,我们应该把电子显微镜改良100倍,以看到更精细的生物结构,从而回答更多生物学的基本问题。那时候的电子显微镜可以达到的最佳分辨率在1纳米,还不足以分辨出微观世界里的单个原子,要应用电子显微镜分辨生物结构中的原子则困难更大。

在费曼演讲后的半个多世纪里,结构生物学发展非常迅速。科学家实现了对生物大分子结构的原子分辨率解析,但并不是应用电子显微镜,而主要是应用X射线晶体学与核磁共振波谱学技术。X射线晶体学利用X射线穿过高度有序的生物大分子三维晶体会发生衍射的原理来解析晶体中分子的结构,其关键要求是获得高度有序的三维晶体。核磁共振波谱学通过测量生物大分子中特异的原子核自旋状态对高能磁场响应的变化来解析溶液中分子的结构,需要较高浓度的样品进行较长时间的数据采集,主要适合于解析分子量相对较小的生物大分子。电子显微镜通过对微小物体的直接放大成像进行结构观察,具有诸如样品需求量小、适合分析多种结构状态的优势,但是应用电子显微镜解析生物样品高分辨结构面对几个主要技术困难,包括:生物含水样品如何保持在高真空的电子显微镜中,生物分子的结构在高能电子辐射下如何有效保持,生物结构在电子显微镜成像中的微弱信号如何有效提取等。

从20世纪70年代以来,科学家们经过多年持续的努力建立了冷冻电子显微学技术。该技术通过将生物含水样品迅速冷却到液氮温度下把样品包埋在玻璃态的冰中,从而将生物大分子的结构固定在冷冻前一瞬间液体中的状态。这种冷冻在液氮温度下的生物样品一方面可以在电子显微镜内的高真空中得以保持其含水状态,另一方面抗电子辐照损伤的能力得到了提升,因而可以使用电子显微镜对其结构进行观察。电子显微镜自从被发明出来,经过几十年的持续改进,其成像能力得到了很大的提升,在本世纪初就已经突破了1埃的成像分辨率,可以对无机材料结构进行原子水平的分析。这得益于一系列电子显微光学器件与计算机控制软件的革新和改进,比如场发射电子枪、多级聚光镜、稳定的物镜系统、球差矫正装置、能量过滤器等。但是,要使用电子显微镜解析冷冻生物样品的高分辨率结构,还需要解决生物大分子结构信号提取的技术难题。冷冻生物样品在电子显微镜下成像需要使用比无机材料低的多的电子辐照剂量,导致图像的信噪比很低。这一直是阻挡冷冻电子显微学在结构生物学领域发挥作用的主要难题。

过去的近20年里,两方面的技术革新大大地推进了冷冻电子显微镜的结构解析分辨率,如今成为了结构生物学最有力的研究手段。一个是直接电子探测装置的发明。直接电子探测装置实现了对显微镜中的电子直接响应从而记录数字化的电子显微像,提高了图像信号的高效率传递。这种装置还可以实现对同一样品区域高速多帧的图像采集,从而通过数字图像处理消除样品漂移产生的信号损失,提升图像的质量。多帧图像的采集可以对样品电子辐照强度的情况进行分析,在生物冷冻样品的电子显微镜观察中尤其重要。另一个技术革新是新型冷冻电镜图像处理软件算法的发明。几十年来发展起来的基于统计的图像处理算法对于提高冷冻电子显微镜生物大分子图像的信噪比具有重要的作用,逐渐发展成为单颗粒冷冻电镜方法。本世纪初,概率统计的概念被引入到单颗粒冷冻电镜领域里来,很快被发现很适合于解决冷冻电子显微图像的低信噪比问题,从而迅速在冷冻电子显微图像处理的很多方面得以应用。以上两项技术革新恰逢其时,相辅相成,将冷冻电子显微镜的分辨率解析能力在短短的2~3年里即从8~10埃推至3~4埃,实现了冷冻电子显微学的“分辨率革命”。自从2013年高分辨率的TRPV1结构被发表以来,单颗粒冷冻电镜方法解析出的近原子分辨率结构数目呈指数上升,分辨率也逐年提高。更为重要的是,很多以前应用X射线晶体学和核磁共振波谱学无法解析的复杂生物大分子复合物在冷冻电子显微镜下都很快被解析出高分辨率结构了。若干极其重要的生物学过程的本质机理在冷冻电子显微镜下被揭开了它们的神秘面纱。冷冻电子显微学距离直接观察到生物大分子中的原子只有一步之遥了。

2020年的两个工作打开了通向原子分辨率冷冻电镜时代的大门。与前面的多次突破类似,这一次仍然得益于电子显微镜技术的革新。两个工作分别证明了性能更好的电子枪、球差矫正装置、能量过滤成像系统、图像处理软件算法可以有效地提升冷冻电子显微镜对生物大分子结构的解析分辨率。在1.2埃的分辨率下,单颗粒冷冻电镜方法不但清晰地解析出了蛋白质分子中每一个氨基酸中碳原子、氧原子、氮原子的空间位置,而且定位了氢原子的空间坐标。虽然应用晶体衍射技术,人类已经可以在亚埃的分辨率下观察到氢原子,但这是首次应用单颗粒冷冻电镜观察到非晶体状态中生物分子的氢原子,具有更重要的生物化学意义。过去,科学家们基于晶体学的经验,一直以为单颗粒冷冻电镜的分辨率需要突破1埃的分辨率才可能实现观察到氢原子的目标,但实验证明,冷冻电镜技术在1.2埃的分辨率下即可。费曼60多年前的梦想今天可以说基本实现了。应用原子分辨率冷冻电子显微学,我们可以对最接近于生物环境的分子结构进行精细的揭示和分析,并与它们的功能紧密结合起来,理解这些生物大分子的结构变化及其调控机理。在此基础上,我们将可以更广泛地开展结构生物学研究,更深入地揭示生命现象的规律,更有效地开发新型药物分子。

Nature 2020年十大科学突破解读

AI首次精准预测蛋白质三维结构

50年来,科学家们一直致力于解决生物学领域最大的挑战之一:预测一系列氨基酸在“变身”为工作蛋白质时会折叠成何种精确三维形状。今年,他们实现了这个目标。2020年12月1日,谷歌旗下的DeepMind公司宣布,其新一代AlphaFold人工智能系统在国际蛋白质结构预测竞赛上击败了其余参会选手,精确预测了蛋白质的三维结构,准确性可与冷冻电子显微镜、X射线晶体学等实验技术相媲美。研究人员指出,鉴于蛋白质的精确形状决定了它的生化功能,这一新进展可以帮助研究人员发现疾病的发病原理,开发新药,甚至创造出耐旱植物和更便宜的生物燃料。

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AI首次精准预测蛋白质三维结构(图片来源:Science官网)

专家点评:卢培龙  现任西湖大学生命科学学院特聘研究员,博士生导师。主要研究方向是蛋白质设计。精确设计了多次跨膜蛋白以及纳米孔膜蛋白的三维结构。在Nature、Science等重要学术期刊发表多篇研究论文。主持国家重点研发计划等多项科研项目。

蛋白质是生命活动在分子水平上的执行者,它们的功能是由其三维结构决定的。通过解析蛋白质的高分辨率三维结构,不仅可以清晰地阐释蛋白质执行功能的分子机理,还可以根据蛋白质的结构来设计相关的药物。在过去几十年里,人们主要通过X 射线晶体学、冷冻电子显微镜或核磁共振等实验技术手段来解析蛋白质的三维结构,然而在实验过程中往往会有多种技术难关,费时费力,也需要依赖昂贵的大型仪器和大科学设施。

有没有快速、便捷的方法获得蛋白质的三维结构呢?在20世纪60年代早期,Christian B. Anfinsen通过实验证明,蛋白质的三维结构是由其一级序列决定的,即蛋白质三维结构信息已经包含在序列信息中。一直以来,科学家们通过计算生物学的方法,从蛋白质的序列出发,预测蛋白质的三维结构,也取得了很大的进展。如果蛋白质序列在蛋白质结构数据库中有同源的结构存在,科学家使用基于模板的算法,可以很好地预测蛋白质的三维结构。如果没有同源结构,尽管对于少部分蛋白质,可以精准地预测其结构;但是整体而言,对于大多数蛋白质,预测结构的精确度并不高、鲁棒性较差,所以蛋白质三维结构的预测技术很难与实验技术相媲美。

2020年12月1日,谷歌旗下的DeepMind公司宣布,其开发的新一代人工智能系统AlphaFold2在第14届国际蛋白质结构预测竞赛(CASP14)上精确预测了蛋白质的三维结构,大幅提高了预测准确性的竞赛纪录。AlphaFold2的成功主要体现在其准确性和鲁棒性:对于90余个蛋白质序列,有接近三分之二的预测结构同实验模型非常接近,其整体距离测试—总分(GDT-TS)都超过90分(90分意味基本达到实验精度);对所有蛋白结构预测的中位GDT-TS分数为92.4分;针对困难蛋白靶点,中位GDT-TS评分也可以达到87分,大幅领先第二名达25分之多;作为鲜明的对比,之前竞赛的中位GDT-TS分数纪录约为60分。这是人类首次可以较稳定地进行蛋白质的三维结构的精准预测,是一个里程碑式的突破,因此被Science杂志评选为 2020 年十大科学突破之一。

这一突破无疑会对生物学研究和应用有着深远的影响。成熟的、普适的蛋白质结构预测工具将极大加速解析蛋白质结构的过程,高通量的蛋白质结构预测将破解结构数量远远落后于序列数量的难题,也会为通过实验技术手段解析超大、动态的蛋白质结构提供模板,进而促进人们对于蛋白质功能的理解和相关药物的开发。三维结构预测上的成功,也将惠及蛋白质设计领域,可以提高设计的精确度和成功率,也可以基于人工智能开发新方法,快速高效进行新结构、新功能的设计。

蛋白质结构预测的问题并没有完全解决,仍然需要很多工作。尽管AlphaFold2可以高精度预测蛋白质结构,但值得注意的是,在结果中还有超过三分之一的蛋白质的结构预测没有达到实验精度;而且蛋白质折叠过程和原理也有待进一步研究。此外,对于蛋白质—蛋白质相互作用、蛋白质动态结构变化以及蛋白质—生物分子复合物的结构也需要新的方法来预测。生物学同物理学、化学、数学、计算机学等学科的进一步交叉融合将会为这些问题与挑战的解决带来新的思路。

蛋白质结构预测具有的巨大科学意义和影响,这使它成为国际竞争的焦点:谷歌、IBM、微软、脸书等企业争相加大投入,参与这方面的竞争。我国科学家在蛋白质结构预测领域中非常活跃,不断取得具有国际影响力的研究成果:如开发I-TASSER算法,率先引入卷积残差神经网络提高接触图谱计算准确度(这也是AlphaFold1成功的基石),开发trRosetta算法等。腾讯公司等团队积极参加CASP竞赛,排名位于前列。国内人工智能技术迅猛发展,有较好基础。国内蛋白质结构预测领域的研究还需要努力,在国家的大力支持下,希望较快达到并超过AlphaFold2水平。

首个室温超导体面世

自1911年超导首次发现以来,寻找能在室温条件下达到的超导体一直是众多科学家竞相追求的目标。2020年,科学家们发现了首个实现室温超导的材料,在被挤压到接近地球中心的压力的条件下,一种含氢和碳的化合物。此前研究表明,富氢材料在高压下可以将超导温度提高至-2 ℃左右。此次,美国科学家在最新研究中将可以实现零电阻的温度提高到了15 ℃,但这是在2.67×1012 pa 压力下的一个光化学合成三元含碳硫化氢系统中实现的。这一发现促进了室温超导体的研究工作——这类材料可以带来重大技术变革并节约大量能源。

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首个室温超导体面世(图片来源:Science官网)

专家点评:

谢心澄  中国科学院院士,发展中国家院士,美国物理学会会士。现任国家自然科学基金委员会副主任,《中国科学:物理学 力学 天文学》主编。长期从事凝聚态物理理论研究。主要研究领域包括量子霍尔效应、电荷及自旋输运、低维量子体系,及强关联电子体系等。

王楠林  北京大学物理学院量子材料科学中心讲席教授,美国物理学会会士。主要从事超导和强关联电子体系的低温物性研究。

超导电性是具有巨大应用前景和重要科学意义的研究课题。但是长期以来人们所发现的超导体其临界转变温度都很低,基本上都需要在液氦温区才能获得有效的应用,这使得超导的大规模应用受到严重限制。为了克服低温条件的限制,人们一直期望发现临界温度更高的超导体。1986年铜氧化物高温超导体和2008年铁基高温超导体的发现,都在世界范围内掀起了研究和探索高温超导电性的热潮,但是这些超导体的临界温度常压下最高只达到 135 K,高压下可至164 K。在室温下即可实现超导的材料一直是超导和材料科学领域人们梦想和追逐的目标之一。2020年首个室温超导体终于在高压条件下得以合成,这一重要发现和进展入选Science杂志2020年度的“十大科学突破”之一自然是预料之中的。

该成果是由来自美国罗彻斯特大学Dias领导的小组与英特尔公司和内华达大学的研究人员合作努力所取得的。他们将碳和硫元素以1比1摩尔比率混合,球磨成直径5微米以下的颗粒,随后装载到金刚石顶砧中。氢分子充入其中,扮演反应物和传压介质的双重角色。整个样品随后被施加4 Gpa(1 GPa≈1万大气压)的压强,并用波长532纳米的激光加热进行化学反应。合成的样品在宽广的压力范围140~275 Gpa内呈现超导特性,并在267±10 Gpa 压力下观察到临界温度为288 K(约摄氏15 ℃)的超导转变,从而实现了室温超导。

该重要突破并非源自偶然的发现,而是建立在对氢元素体系高压下量子物性长期研究积累基础之上,特别是和近年来富氢结构材料高压条件下已经实现的高温超导电性密切相关。人们熟知通常条件下单独的氢原子不会形成金属体系,两个氢原子会牢固结合成氢分子(结合能在4 eV以上),在低温下形成的固体是绝缘体。1935年Wigner和Huntington预言在足够高的压力下,绝缘的分子氢将转变为金属态的原子氢。后来估算所需压强大约为500 Gpa。在这样高的压强下,氢之间距离很短,加上氢原子质量最轻,因此其声子频率很高并且电声子耦合很强。1968年Ashcroft依据BCS超导理论预言高压下的金属氢应该是高温超导体,之后的估算给出转变温度在室温以上。2004年Ashcroft进一步指出富氢的材料体系可能在较低的外加压力下实现高温超导,因材料本身氢原子之间已经存在强的化学压力。最近几年在这方面的计算和实验研究更是取得许多突破性进展。2014年,吉林大学的马琰铭和崔田两个团队基于对BSC理论的计算,各自做出了关键预言,前者预言H2S在160 GPa下超导临界温度为80 K,后者则认为H2S与H2复合成的H3S结构在200 GPa附近超导临界温度在191 K至204 K之间。2015年德国马普化学研究所的Eremets研究组首次实验发现155 GPa高压条件下硫化氢材料在203 K发生超导转变。2019年美国华盛顿大学Hemley研究组和Eremets研究组分别独立报道超高压下合成的笼型富氢材料LaH10具有215~260 K的近室温超导。

Dias小组的工作是在先前Eremets研究组关于硫化氢材料体系中添加了额外的碳元素构成三元化合物,并且加压到了更高的压力,从而把超导转变温度进一步提升至室温。但是目前所形成的室温超导体结构尚不清楚,实验结果也还需要其他研究组的重复和验证。最近北京理工大学的姚裕贵和罗彻斯特大学的Xu等研究人员分别对其可能稳定的结构进行了计算和讨论。

我国在该研究领域已经具备良好的积累和基础,上面提到的我国理论计算为实验探索高压下高温超导材料体系做出了有效的理论预言,为实现高压下高温超导做出了重要贡献;中国科学院物理研究所的实验工作者也在金刚石对顶压砧腔内利用激光加热方法制备出转变温度为240~250 K的LaH10高温超导体,展现了在超高压力下合成富氢材料高温超导体的能力,为探索新的高压下高温超导体奠定了基础。

应该指出,上述室温超导体是在金刚石对顶压砧中实现的,样品尺寸也极其微小(只在几十或近百微米),距离应用尚且非常遥远。上述高压下的工作如果能启发探索和制备出无需高压且稳定的高温超导体,那将是意义非凡的工作,也是未来努力的目标之一。

完整解读请参考:

https://mp.weixin.qq.com/s/CDq2WGBtwNuX4gYyFas3zw

https://mp.weixin.qq.com/s/qL5dm6D_noXAkc93YNDPSQ


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